رفتن به نوشته‌ها

نویسنده: سامان بزمی

کارشناسی ارشد فیزیک

علاقمند به ریاضیات طبیعت، فرآیندهای تصادفی، سیستم‌های پیچیده، بیوفیزیک و فیزیک آماری

با فیزیک از کوچکترین تا بزرگترین مقیاس

"Learning By Doing"

نگاهی بر مسئله تاشدگی پروتئین‌ها

شاید در سال ۱۹۶۲ که ماکس پروتز آلمانی و سر جان کندرو انگلیسی جایزه نوبل شیمی را برای مطالعه در باب پروتئین ها و ساختارکروی‌شان دریافت کردند هرگز تصور نمی‌کردند که دنیای پروتئین‌ها پر از رموز کشف نشده و جذاب باشد. اما اکنون با گذشت بیش از ۵۰ سال از از آن روزها دنیای پروتئین‌ها جذاب تر از چیزی به نظر می‌رسد که دانشمندان بدان فکر می‌کردند. یکی از بحث‌های جالبی که امروز در دنیای علم بسیار هم مورد توجه قرار گرفته‌است، فیزیک پروتئین‌‌هاست به ویژه مساله‌ی تاشدگی پروتئین‌‌ها یا همان پروتئین فولدینگ. تو این پست بنا داریم یکمی بیشتر با اتفاقاتی که توی سلول‌های بدنمون توسط پروتئین‌ها رقم میخوره آشناشویم.

وقتی اسم پروتئین به وسط می‌آید اولین چیزی که به ذهنمان می‌رسد احتمالا گوشت و مرغ و ماهی است. ما گوشت و مرغ مصرف می‌کنیم که پروتئین لازم برای بدن تأمین شود غافل از اینکه مونومر آمینواسیدهای بدنمون قابلیت ساخت بسیاری از پروتئین‌‌ها رودارند. اما یکی از مسائلی که بسیار مورد توجه محققان میان‌رشته‌ای قرار گرفته مساله‌ی پروتئین‌ فولدینگ است. اما چه شد که این مساله مهم شد. اصلاً پروتئین فولدینگ یعنی چه؟ این فرآیند یک فرآیند فیزیکی است که در آن پلیپپتایدها(Polypeptide) که همان پلیمرهایی هستند که از به هم پیوستن آمینواسیدها حاصل می‌شوند، به یک ساختار مشخص سه بعدی می‌رسند. پلیپپتایدها زنجیره‌ای از اسیدهای آمینه هستند و درواقع پروتئین‌ها در آغاز یک ساختار نامشخصی دارند. برای درک بهتر شکل زیر را ببینید که یک پلیپپتاید را قبل و بعد از فرآیند فولدینگ که تبدیل به پروتئین شده است نشان می‌دهد.

https://en.wikipedia.org/wiki/Protein_folding

سه سوال مهم ذهن فیزیک‌دان‌ها رو مشغول کرد و موجب تولد فیزیک پروتئین ها شد.

۱- از نقطه نظر علم فیزیک زنجیره‌ی آمینواسیدها که پروتئین‌ها رو دیکته می‌کنند چه حرفی برای ما دارند، آیا با برهمکنش خاصی روبه‌رو هستیم؟

۲- چطور می‌توان فولدینگ را سرعت بخشید؟

۳- آیا الگوریتم کامپیوتری وجود دارد که بتواند ساختار پروتئین‌ها رو از ترتیب آمینواسیدها پیش‌بینی کند؟

یکی از مهمترین نتایجی که اطلاعات موجودات زنده به ما نشان داده این هست که پروتئین‌ها حرکت‌های گرمایی تصادفی دارند. وقتی صحبت از این حرکت می‌کنیم یعنی مقیاس دیدمون رو کوچک کردیم و میخو‌اهیم ساختار و عملکردی که پروتئین‌ها دارند رو دنبال کنیم. اینجا همون جایی هست که علم بیوفیزیک مولکولی متولد می‌شود. اما براستی پروتئین‌ها چی هستند؟ در علم بیو به ساختار سه بعدی که از هم به پیوستن آمینواسیدهای یک بعدی درست میشه پروتئین می‌گویند. فیزیک مساله کجاست؟ بله درسته رفتار کل سیستم مجموع رفتار اجرا نیست. پس یک سیستم پیچیده روبه‌روی ماست. همه و همه مارو به یک سوال رهنمون می‌کند. چطور می‌توان ساختار پروتئین‌ها رو بر اساس مفاهیم فیزیکی توصیف کرد؟ رمز پاسخ چیزی نیست جز اونی که تو سلول‌های بدنمون داریم. دو ویژگی مهم سلول‌های بدنمون که در پروتئین‌ها هم می‌بینیم. پیچیدگی و عدم تقارن اولین راهنمای ما برای مطالعه‌ی فیزیک پروتئین‌ها هستند. اطلاعات موجود در این زمینه نشان می‌دهد رفتار پروتئین‌ها گاهی بسیار پیچیده‌تراز آن چیزی هست که دانشمندان قبلا پیش‌بینی می‌کردند. نگاهی کوتاه بیندازیم بر نحوه توصیف پروتئین‌ها:

www.eb.mpg.de

همانطور که در شکل می‌بینید ساختار کلی به ۴ دسته تقسیم می‌شود که ساده‌ترین آمینواسیدها هستند و پیچیده‌ترین ساختار چهارتایی که از به هم پیوستن زنجیره‌ی پلیپپتایدها تشکیل می‌شود. اما این جمع شدن چگونه است؟ آیا یک جمع ساده یا یک حرکت جمعی پیچیده؟

امامیخواهیم برگردیم به سه سوالی که در بالا پرسیدیم:

۱– چه ارتباطی بین فیزیکی که ما آموختیم و تاشدگی پروتئین ها وجود دارد؟ بهتره این سوال رو طوردیگری بپرسم. چه مکانیزمی یا فرآیندی وجود دارد که بتواند هدایتگر عمل فولدینگ باشد؟ حالا میتوانیم سوالمون روکمی فیزیکی‌تر کنیم. چه نیرو یا نیروهایی می‌توانند موجب تاشدگی و ایجاد ساختار سه بعدی پروتئین‌ها شوند. شاید شگفت‌انگیز به نظر بیاید که بانک اطلاعاتی پروتئین‌ها امروزه وجود حدود ۸۰۰۰۰ هزار ساختار پروتئینی رو اعلام می‌کند که این بسیار شگفت‌انگیزاست. ساختار پروتئین‌های آلفا و بتا در بین خودشون پیوند هیدروژنی دارند و این پیوند وظیفه حفظ ساختار سه بعدی رو دارد.

همچنین در ساختار برخی پروتئین‌ها برهمکنش واندروالسی وجود دارد. جالبه که بدونید پروتئین‌های تاشده به شدت در هم‌پکیده هستند و به نوعی ساختار تنگ‌پکیده‌ای که از فیزیک حالت جامد میشناسیم رو تداعی می‌کنند. مانند بسیاری دیگر از پلیمرها در انتخاب همسایه‌هاشون ترجیح فضایی دارند. این یعنی هر مونومر آمینواسیدی ممکن است متصل شدن به یک مونومر خاص رو به مونومری دیگر برای تشکیل ساختار پروتئینی رو ترجیح بدهد. پس می‌توانیم بگوییم با یک شبکه روبه‌رو هستیم. بسیاری از آمینواسیدها قابلیت جذب و دقع همدیگر را دارند و این به خاطر برهمکنش الکتروستاتیکی هست که در بین آن‌ها وجود دارد. مجموعه‌ای از این نیروها و بسیاری عوامل خارجی دیگر رو تحت عنوان نیروهای میدانی در فیزیک پروتئین‌ها یاد می‌کنند که این اجازه رو به ما می‌دهند تا برهمکنش، دینامیک، نحوه اتصالات و در کل اتفاقاتی که بین پروتئین‌ها جاری است را با مفاهیم فیزیکی توصیف کنیم. نکته جالب اینکه شناخت بسیاری از خواص آماری و ترمودینامیکی پروتئین‌ها هنوز جزئی از مسائل باز فیزیک هستند.

۲- در سال ۱۹۶۸ این سوال پیش آمد که آمینواسیدها علی رغم انتخاب‌های بسیاری که دارند چرا در کسری از میکروثانیه زنجیره خود را پیدا می‌کنند و هیچگاه دنبال یافتن و کاوش بیشتر سایر زنجیره‌های دیگر نیستند. این سوال منجر به انجام آزمایش‌های بسیاری بر روی حرکت‌شناسی پروتئین‌ها شد به طوری که در این آزمایشات اعلام شد می‌توان مسیر فولدینگ پروتيئین‌ها رو پیدا کرد. اما دشواری‌های بسیاری پیش روبود. اینکه در ابعاد مولکلول باید دربازه‌های زمانی میکروثانیه از حرکت پروتئین‌ها عکس گرفت. پس طبعا به ابزار قدرتمند آزمایشگاهی برای این کار نیاز داریم. اما دنبال چه چیزی هستیم. آیا جز اینکه میخواهیم به یک سری خواص این پلیمرها پی ببریم. بله ترمودینامیک آماری پلیمرها در اینجا متولد شد. مطالعه‌ی آنتروپی در زنجیره‌ی مونومرها و چشم انداز وضعیت انرژی آمینواسیدها ابزار کلیدی ما در شناخت خواص این دسته مواد هستند. اما آیا با همه‌ی این تفاسیر مکانیزم تاشدگی را شناخته‌ایم. اصولا منطورمان از مکانیزم چیست؟ ما به دنبال تحول زمانی آمینواسیدها هستیم تا زمانی که تبدیل به پروتئین‌های حلال می‌شوند. اتفاقات بسیاری ممکن است در این مسیر بیفتد، عوض شدن اتصالات آمینواسیدها، افزایش و کاهش پایداری ساختارها، تغییر مسیر برخی مونومرها با اعمال قیدهایی مثل دمای محیط واینکه در زنجیره‌ی تشکیل ممکن است برخی مسیرها پرجمعیت تر باشند، پس نمودی از شبکه را بازهم می توانیم احساس کنیم. در کل میخواهم بگویم با یک سیستم کاملا غیرتعادلی روبه‌رو هستیم. اما راه حل چیست؟ بله حدس شما درست است. آزمایشگاه، دریافت اطلاعات و پردازش اطلاعات با استفاده از کامپیوتر.

۳- اما شاید بزرگترین چالش طراحی کد کامپیوتری جهت پیش‌بینی ساختار سه بعدی پروتئین باشد. برای این کار جدای از شناخت نسبی کار با کامپیوتر و اطلاعات پروتئین‌ها باید مکانیزم بیولوژیکی آن‌ها رو هم درک کنیم. برای مثال باید درک دقیقی از برهمکنش بین آمینواسیدها داشته باشیم تا بتوانیم آن‌ها رو به بهترین شکل مدل کنیم. خوشبختانه در این زمینه پیشرفت‌های بسیاری انجام شده و مهمترین منبعی که میتواند اطلاعات مفیدی در اختیار ما قرار بدهد وبسایت ncbi هست. یکی از مهمترین اتفاقاتی که بعد از سال 1972 افتاد این بود که متخصصان متوجه شدند که ویروس‌ها و باکتری‌های حامل آلودگی فقط در بین DNA و RNA گذار نمی‌کنند. بلکه عامل شیوع برخی بیماری‌ها می‌تواند پروتئین‌های فولد نشده باشند مثل دیابت نوع دو و همچنین آلزایمر و پارکینسون. با توجه به شبیه‌سازی های اخیر در مورد مدل کردن بیماری‌ها می‌توان گفت این نوع دیتا و مدل‌سازی می‌تواند موضوع جالبی برای تحقیق و پژوهش باشد. در نهایت میتوانیم بگوییم، هدف پیش‌بینی ساختار نهایی از زنجیره‌های اولیه مونومر هاست. از موضوعات دیگر دینامیک پروتئین‌ها، رفتار جمعی به خصوص در پروتئین‌های نامنظم و همچنین تحلیل شبکه‌های مختلف که از برهمکنش پروتئین‌ها و آمینواسیدها می‌باشند هستند.

مسائل حل نشده:

مسائل بسیار زیادی در این زمینه و به خصوص بیوفیزیک مولکولی هست که هنوز باز هستند و قابلیت پرداخته شدن دارند. بنا داریم به چندتایی از اونها اینجا اشاره کنیم.

– چشم انداز تجربی هنوز از وضعیت تبادل انرژی بین پروتئین‌ها وجود ندارد.

– هنوز مدل دقیقی برای پیش‌بینی رفتار پروتئین‌ها ارائه نشده است که دقت بالایی داشته باشد.

– هنوز به طور ریاضی فهمی از رفتار میکروسکوپی آمینواسیدها به طور دقیق حاصل نشده است.

– پیش‌بینی برای انبوه‌شدگی پروتئین‌ها که در ایجاد برخی بیماری‌ها مهم است هنوز ارائه نشده است.

– هیچ الگوریتمی هنوز نمی‌تواند به صورت دقیق وابستگی و همبستگی بین مولکول‌‌های کوچک دارو‌ها رو با پروتئین‌ها تبیین کند.

-به طور سیستماتیک هنوز شبکه‌ای از رفتارآمینواسیدها و پروتئین‌ها تدوین نشده است.

– رفتار جمعی پروتئین‌ها در مقیاس‌های مختلف می‌تواند نتایج متفاوتی داشته باشد که هنوز به طور دقیق بررسی نشده است.

این ایده ‌ها و بسیاری ایده‌های دیگر همواره می‌توانند فرصتی خوب را برای انجام پروژه‌های علمی مختلف فراهم کنند که البته با توجه به بعد آزمایشگاهی کار برای شروع هر پروژه باید بودجه کافی و متناسب با آن فراهم بشود.

برای آشنایی بیشتر می‌توانید به دو مقاله زیر رجوع کنید که البته پایه‌ی اصلی این نوشته نیز می‌باشند.

منابع:

همچنین در صورتی که خیلی علاقمند به این موضوعات هستید و علاقه دارید یک درس خیلی خوب رو در اینترنت دنبال کنید می‌توانید به درس بیوفیزیک مولکولی دانشگاه ایلینوی رجوع نمایید.

«گذار فاز»، قسمت صفرم

Allahاین پست آغازگر سلسله پست های من درباره ی گذار فاز هست. در واقع بنا دارم مفاهیم اصولی و پایه ای که در این باره وجود دارد را طی چند مطلب به صورت کامل و جامع  در اختیارتون قرار بدم. در این پست صرفا تصمیم دارم راجع به مفهوم و ماهیت فاز و گذار فاز صحبت کنم و در پست های بعدی مطالبم رو بسط بدم.

همانطور که از معنای لغوی اون پیداست، گذار فاز، یعنی از یک فاز به فاز دیگر رفتن! فازهای مختلف مواد رو از قبل میشناسیم. اما گذار بین آن‌ها رو چطور؟ در ساده‌ترین حالت می‌توانم بگویم آب، یخ بزنه و از فاز مایع به فاز جامد تبدیل شود. اما آیا از مفهوم گذار فاز این چنان سطحی می‌توان گذشت؟ پاسخ قطعا یک “نه” محکم است.

  • از فاز تا گذار فاز با یک مثال ملموس:

گذار فازهای مختلف
گذار فاز عبارتست از انتقال یک سیستم ترمودینامیکی از یک فاز یا حالت ماده به حالتی دیگر 

ما از اصطلاح فاز برای توضیح حالت خاصی از ماده مثل جامد ، مایع یا گاز استفاده می‌کنیم.  ترکیب آب در فاز جامد به صورت یخ، در فاز مایع به صورت آب و در فاز گازی به صورت بخار است. گذار از یک فاز به فاز دیگر، تغییر فاز یا گذار فاز نامیده می‌شود. نکته‌ی مهم این است که برای هر فشار معین، تغییر فاز در دمای معینی اتفاق می‌افتد، که معمولاً با جذب و گسیل گرما و تغییر حجم و چگالی همراه است. آب شدن یخ مثال آشنایی از تغییر فاز است. وقتی به یخ صفردرجه‌ی سانتیگراد در فشار جوی عادی گرما دهیم، دمای یخ افزایش نمی‌یابد. درواقع  مقداری از آن به شکل آب ذوب می‌شود. اگر به آرامی گرما را اضافه کنیم تا دستگاه خیلی نزدیک به تعادل گرمایی بماند، دما در صفردرجه ی سانتیگراد باقی می‌ماند تا تمام یخ ذوب شود. اثر افزودن گرما به این دستگاه بالا بردن دمای آن نیست، بلکه گذار فاز از جامد به مایع است.

پس باید شرایطی برقرار شود تا گذار اتفاق بیفتد. اما چگونه باید این شرایط را توصیف کرد؟علم توصیف این شرایط چیزی نیست جز مکانیک آماری. مکانیک آماری همان دانشی است که مثل یک پل به ما کمک می‌کند از فیزیک میکروسکوپی به پدیده‌های ماکروسکوپیک برسیم. پس در بحث گذار فاز نوع نگاه ما نیز مهم است. وقتی با ابزار مکانیک آماری در این موضوع روبه‌رو می‌شویم باید یک نگاه جمع‌گونه به مساله داشته باشیم. به نوعی انگار قرار است رفتار جمعی ذرات را (نه خود ذرات را به تنهایی) بررسی کنیم، بع این صورت که بر اساس درجات آزادی هامیلتونی را می‌نویسیم و سپس مساله را حل می‌کنیم (برخلاف روند اولیه که یاد گرفتیم).

علم ترمودینامیک و متغیرهای ترمودینامیکی همانند بسیاری مسائل که در توصیف طبیعت بکار می‌آیند، بازهم نقشی محوری برای ما بازی می‌کنند. بهترین پارامترهایی که سیستم‌‌های در حال گذار رو توصیف می‌کنند همان متغیرها هستند. دما، حجم، فشار و …

خوب است بدانید که در بررسی مسائل که با گذار فاز سروکاردارند، با مفاهیم متفاوتی روبه‌رو می‌شویم که درک آن‌ها برای توصیف پدیده ضروری است. برای مثال ممکن است با توابع ترمودینامیکی روبه‌رو شویم که دارای تکینگی یا ناپیوستگی هستند. از پدیده‌های مهم در این زمینه می‌توان به چگالش گازها، ذوب جامدات، پدیده‌های فرومغناطیس و آنتی‌فرومغناطیس، گذار نظم – بی نظمی در آلیاژها، گذار ابرشاره از هلیومI به هلیومII و گذار از حالت معمولی ماده به ابررسانا اشاره کرد.

همانطور که دیدید به شرایط گذار اشاره کردیم. یکی از مهمترین پارامترها در این زمینه دما است. ما دمایی را به عنوان دمای بحرانی تعریف میکنیم. در بالاتر از این دما و پایین‌تر از آن خواص ماده‌ای که در پدیده‌ی ما شرکت می‌کند متفاوت می‌گردد و سروکله یک سری روابط عجیب و غریب ریاضی که وجه اشتراک همشون تکینگی هست پیدا می‌شود.  ناحیه‌ای که این دما در آن تعریف می‌شود ناحیه‌ی بحرانی می‌گویند. پس با یک مفهوم جدید روبه‌رو شدیم و آن “بحرانیت” است که در پست‌های آینده به اون خواهیم پرداخت.

اگر کتاب‌های ترمودینامیک رو دیده باشید مشاهده می‌کنید که برای شرط تعادل بین فازهای یک ماده برابری تابع انرژی آزاد گیبس اون‌ها هست.

{\displaystyle G\equiv U+PV-TS\,}

یا بطور معادل: 

{\displaystyle G\equiv H-TS\,}

که در آن: U انرژی درونی، P فشار، V حجم، T دما برحسب کلوین، S آنتروپی و H آنتالپی .

در بحث گذار فاز نیز باهمین توابع روبه‌رو هستیم. در واقع باید تابع گیبس سیستم رو بدست آوریم و ببینیم کدام مشتق آن (در چه مرتبه‌ای) از خود ناپیوستگی نشان می‌دهند و براین اساس گذار را به دو دسته‌ی مرتبه اول و دوم تقسیم می‌کنیم.

خب در این پست من فقط تلاش کردم مفهوم کلی گذار فاز و اینکه چه اتفاقی در اون میفته رو شرح مختصری بدم. مفاهیمی از قبیل بحرانیت، جهان شمولی، گذار از نظم به بی نظمی و … مطالبی هستند که من در آینده راجع بهشون براتون خواهم گفت و منابع خوبی رو هم در اختیارتون خواهم گذاشت.

قضیه‌ی حد مرکزی

besmهمه‌ی ما قطعا بارها کلمه‌ی احتمال را شنیده‌ایم و به گوشمون خورده. توی کتاب‌های درسی هم در خیلی از سرفصل‌ها به خصوص درس جبر و احتمال با مبانی و تئوری آمار و احتمال آشنا شدیم. ولی الان میخوایم یک قدم فراتر بریم و کمی افق دیدمون رو از مسائل کلیشه‌ای که قبلا تو کتاب‌هامون دیدیم فراتر ببریم. بنا داریم به یکی از مهمترین نتایجی که از دل نظریه‌ی آمار و احتمال بیرون میاد بپردازیم و این نتیجه چیزی نیست جز قضیه‌ی حد مرکزی یا همون ‌Central Limit Theorem.

شاید به گوشتون خورده باشه که تابع توزیع بعضی از فرآیندهایی که در طبیعت رخ می‌دهد نرمال یا گاوسی هست و حالا ما میخواهیم ببینیم چرا و چگونه؟!

خب قبل از هر چیز ببینیم چرا به این قضیه میگن حد مرکزی. در دایره‌ی آمار، اطلاعات و احتمالات نقش مرکز رو داره و بسیاری از محاسبات بر اساس این قضیه انجام میشه. از طرفی صورت مجانبی داره و برای حد نمونه‌های بزرگ درست هست و خیلی خوب کار می‌کنه. از همین رو و به خاطر این دو دلیل میشه حد مرکزی.

اولین اطلاعاتی که ما می‌تونیم از یک فرآیند که مجموعه‌ای از متغیرها در اون وجود دارند بدست آوریم از تابع توزیع اون فرآیند بدست میاد. مثلا تابع توزیع احتمال بیانگر احتمال هر کدوم از متغیرهای تصادفی و یا احتمال قرار گرفتن هر متغیر در یک بازه‌ی معلوم هست که اولی برای متغیرهای گسسته و دومی برای متغیرهای پیوسته تعریف می‌شود.

صورت قضیه : تابع توزیع متغیر تصادفی که خودش از جمع $n$ تا متغیر تصادفی دیگه که دارای تابع توزیع $p(x)$ و واریانس محدود $\sigma_{i}$هستند، به سمت تابع توزیع گاوسی میل می‌کند.

یعنی متوسط گیری در تعداد زیاد (نگاه آماری ما به مساله) به سمت توزیع گاوسی متمایل میشه. بدون اینکه مهم باشه مجموعه‌های تصادفی تشکیل دهنده، خود دارای چه تابع توزیعی هستند. پس یک نکته‌ی خیلی خوب و مفید اینه که بدون داشتن اطلاعات اولیه میشه تا حد خوبی تابع توزیع رو روی جمع متغیرهای تصادفی تعیین کرد. حتی اگر متغیرهای اولیه‌ی ما خودشون هم دارای تابع توزیع مشخصی باشند، متوسط گیری روی اونها به سمت تابع توزیع گاوسی متمایل میشه، با اینکه مستقل از هم اندازه‌گیری می‌شوند.

یکی از مثال‌های ملموس در این زمینه :

زمانی که یک لودر خاکی را در یک پروژه‌ی عمرانی جابجا می‌کند و در یک نقطه تخلیه می‌کند، انتظار داریم خاک‌های ریخته شده شبیه یک تپه شود. یک تل از خاک شبیه یک تابع توزیع گاوسی دو بعدی است. هر فرآيندی که در طبیعت رخ می‌دهد، به شرطی که انحراف از معیار اون واگرا نباشد و عامل خارجی هم تصادفی بودن توزیع رو بهم نزنه، در نهایت توزیع به سمت تابع توزیع گاوسی میل می‌کند.

 عکس زیرنمونه‌ای از تابع توزیع گاوسی یا همان نمودار زنگوله‌ای رو نشان می‌دهند.($\mu$ مقدار متوسط است)

یک توزیع نرمال یا گاوسی
یک توزیع نرمال یا گاوسی

توی این شکل هم می‌توان به نوعی تجمع داده‌ها در زیر نمودار تابع توزیع نرمال مشاهده کرد که نشون‌دهنده‌ی تجمع داده‌ها حول مقدارمتوسط هست.

قسمت آبی تیره در فاصلهٔ یک برابر انحراف معیار از میانگین توزیع قرار دارد و قسمت آبی روشن و آبی تیره به طور توام، در فاصلهٔ دو برابر انحراف معیار از میانگین توزیع قرار دارند. در توزیع طبیعی، اولی برابر با ۶۸٪ سطح زیر نمودار و دومی برابر با ۹۵٪ سطح زیر نمودار است.
قسمت آبی تیره در فاصلهٔ یک برابر انحراف معیار از میانگین توزیع قرار دارد و قسمت آبی روشن و آبی تیره به طور توام، در فاصلهٔ دو برابر انحراف معیار از میانگین توزیع قرار دارند. در توزیع طبیعی، اولی برابر با ۶۸٪ سطح زیر نمودار و دومی برابر با ۹۵٪ سطح زیر نمودار است. ویکی‌پدیا

 

برای مطالعه‌ی بیشتر در مورد این قضیه و همچنین آشنایی بیشتر با مبانی آمار و احتمال می‌تونید سری به منابع زیر بزنید:

  • Feller, W. “The Fundamental Limit Theorems in Probability.” Bull. Amer. Math. Soc. 51, 800-832, 194
  • Feller, W. An Introduction to Probability Theory and Its Applications, Vol. 1, 3rd ed. New York: Wiley, p. 229, 1968
  • Spiegel, M. R. Theory and Problems of Probability and Statistics. New York: McGraw-Hill, pp. 112-113, 1992
  • Zabell, S. L. “Alan Turing and the Central Limit Theorem.” Amer. Math. Monthly 102, 483-494, 1995
  • Trotter, H. F. “An Elementary Proof of the Central Limit Theorem.” Arch. Math. 10, 226-234, 1959